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● のしや包装紙などは購入手続き中に選択できます。
● 配送日指定可。


商品詳細

スターバックス コーヒー&パウンドケーキ セット

SPEC

【コーヒー2箱・ケーキ2本】
●スターバックス オリガミ パーソナルドリップコーヒー(ハウスブレンド、カフェベロナ)45g(9g×5)×各1 (賞味期限まで100日以上の商品を発送)
●金沢スイーツ工房 手作りパウンドケーキ(ぷれーん、しょこら)240g×各1 (賞味期限まで40日以上の商品を発送 )
●アレルゲン :卵、乳製品、小麦(原材料の一部に大豆を含む)
●箱サイズ:幅37×奥行き17.5×高さ9.6cm

※本商品は、スターバックスのコーヒーと、金沢スイーツ工房のパウンドケーキを当店オリジナルのギフトボックスに詰めてお届けします。 パウンドケーキ、およびギフトボックスはスターバックス製ではございません。
※パウンドケーキのフレーバー展開に変更があり、ぷれーんとしょこらの2つの味になりました。



■さまざまなギフトアイテムをご用意しております。
内祝 内祝い お祝い返し ウェディングギフト ブライダルギフト 引き出物 引出物 結婚引き出物 結婚引出物 結婚内祝い 出産内祝い 命名内祝い 入園内祝い 入学内祝い 卒園内祝い 卒業内祝い 就職内祝い 新築内祝い 引越し内祝い 快気内祝い 開店内祝い 二次会 披露宴 お祝い 御祝 結婚式 結婚祝い 出産祝い 初節句 七五三 入園祝い 入学祝い 卒園祝い 卒業祝い 成人式 就職祝い 昇進祝い 新築祝い 上棟祝い 引っ越し祝い 引越し祝い 開店祝い 退職祝い 快気祝い 全快祝い 初老祝い 還暦祝い 古稀祝い 喜寿祝い 傘寿祝い 米寿祝い 卒寿祝い 白寿祝い 長寿祝い 金婚式 銀婚式 ダイヤモンド婚式 結婚記念日 ギフト ギフトセット セット 詰め合わせ 贈答品 お返し お礼 御礼 ごあいさつ ご挨拶 御挨拶 プレゼント お見舞い お見舞御礼 お餞別 引越し 引越しご挨拶 記念日 誕生日 父の日 母の日 敬老の日 記念品 卒業記念品 定年退職記念品 ゴルフコンペ コンペ景品 景品 賞品 粗品 お香典返し 香典返し 志 満中陰志 弔事 会葬御礼 法要 法要引き出物 法要引出物 法事 法事引き出物 法事引出物 忌明け 四十九日 七七日忌明け志 一周忌 三回忌 回忌法要 偲び草 粗供養 初盆 供物 お供え お中元 御中元 お歳暮 御歳暮 お年賀 御年賀 残暑見舞い 年始挨拶 話題 のし無料 メッセージカード無料 ラッピング無料 手提げ袋無料 大量注文

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Sunday, October 3, 2021

塩化チオニル(そこそこ)最強伝説。

ども、コロナ禍でもやっぱり外食が好き。永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。

プレ・コロナの優しい時代、しかも消費税が8%だった時代に大好きな浅草でおにぎりを食べたときのメモです。

-おにぎり浅草宿六 memo-
住所:台東区浅草3-9-10
昭和29年(1954年)創業。米は単一原料コシヒカリ(年により変更)、海苔は江戸前、塩は天然塩(季節により変更)を使用。

-梅干 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
おにぎりなのか?おむすびなのか?魅惑の一品。"おにぎり"という形状をギリギリ保っているだけの結合力で繋がっていて、海苔はご飯を優しく覆っているだけに過ぎない。
手に取るとご飯の温もりが伝わってきて、次いで海苔の柔らかいいい匂い鼻腔をくすぐる。
海苔の食感はパリパリし過ぎていない優しさのある柔らかさでとても良いです。
ご飯は丁度いい温もりを感じさせ、フワッフワの軟らかさ。お米の一粒一粒が立っていて、頬張ると口の中いっぱいに何とも言えない心地よい感触、まるでスープを啜っているかのような魅惑の感覚が広がる。塩味に余分な重たさはなく、ボディー(body)の太い甘みを感じる。
もうね、ご飯がもの凄く美味しいんですよ。正にご飯が主役。そして、自己主張し過ぎない海苔が、ご飯の旨味を損なうことなく上手に引き立ているのね。梅干は軟らかく、甘い果実感がリッチ(rich)でした。
こんな旨いおにぎり、食ったことないです。


-鮭 (300 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
中身が見えないので、上の"梅干"と違いが見た目からはさっぱり分からない"鮭"です。
具材の鮭の少しキツめの塩気が絶妙な旨さを醸し出しています。この鮭周辺の局所的な塩気が、ご飯のポテンシャルをさらに引き出していると思いました。やっぱ、おにぎりっていったら、ご飯と塩が命です。



-出羽桜 純米大吟醸 (600 JPY)-
-RATING- ★★★★★
-REVIEW-
有名な酒なんで、言うことないでしょ。
あと、ここのおにぎりって味噌汁よりも日本酒(出羽桜)の方が合うと思うんだけど、気のせいでしょうか?(オイラが酒呑みたいだけ)


閑話休題


ちょっと古いんですが、こんな文献を読んでみました↓

One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride
RSC Adv., 2016, 6, 34468-34475.

塩化チオニルを使ってワンポットでアミドを合成するお話です。

所謂アミド合成における"酸クロ法"は、一旦酸塩化物を作ってから過剰に加えた塩化チオニルを留去するなどし、三級アミン存在下で一級または二級アミンを作用させるという二段階反応が常法です。

これまでに塩化チオニルを用いたワンポット合成法が幾つか(もっと?)報告されていますが、報告例では反応の完結に1時間以上かかるみたいで、加熱も必要だったりすることに加えて、条件もイマイチちゃんと書いてなかったりとかで、まあ、メジャーではないのかもしれません。


本報で著者らは、塩化チオニルを使ったもっといい(優れた)ワンポットアミド化法を報告します。こんな感じです↓
20 examples, 48-92%

一コ48%とイマイチな収率の反応がありますが、そいつはこいつです↓
p-アミノフェノールなんですが、反応点がアミノ基とフェノール性水酸基の二つあって、カルボン酸(酢酸)を等モルしか使ってなくて、選択性が全然出ないという結果ですね。でも、活性自体は良好です。p-アミノフェノールの例を除くと。65-92% yieldです。

で、20 examplesの中でちょっと言及しておきたいのが、こちら↓


Boc基があっても大丈夫。不斉はほぼ保全され、ジペプチドも中程度の収率でゲットできます。ただ、嵩高いカルボン酸は反応が遅めです。

ところで、著者らはこのワンポットアミド化反応について、試薬を加える順番などを検討しています。

カルボン酸、一級または二級アミン、トリエチルアミンのジクロロメタン溶液に塩化チオニルを加えると、Good Yield!です。これがスタンダード・コンディションです。


トリエチルアミン無しで反応を行うと、副生する塩化水素をトラップするのにアミンが消費するので、予想通りにlow yield↓です。

そして興味深いのが、ジエチルアミンとトリエチルアミンを作用させる前に、塩化チオニルとカルボン酸を混ぜてしまうと、反応の進行が緩慢になり、GC-MSで塩化ベンゾイルが35%検出されるという残念な結果に至ります。

試薬を加える順番がクリティカルなんですね。

あと、反応の13C NMRによるモニタリングを実施しています。

反応温度が室温では、カルボン酸のクロロ化が遅いですが、


三級アミン(トリエチルアミン)存在下で、素早く塩素化が進行します。

これらの実験結果から、はじめにカルボン酸がカルボキシレートアニオンになることが重要であると著者らは述べています。

っていうことは、こういうことでしょうか?分かんないけど↓

最初にカルボン酸と塩化チオニルを混ぜちゃうと、反応が遅くなっちゃうのは、反応の一段階目に生成する中間体がそこそこ安定だからなんじゃないかと思うんですが、いかがでしょうか?(それから、13C NMRで安息香酸と中単体のケミカルシフトがたまたま同じだったとか)

まぁ、なにはともあれ、two-step procedureが当たり前と思っていた酸クロ法が(オレだけ?)、ワンポットで全然オッケーなのは朗報と思います(論文として報告例がないだけで、その筋では常識かもですが。っていうか、これまで報告されてなかったのが不思議)。マイルドな条件で、反応も速いし、トリエチルアミン過剰でしっかり塩基性なので、Bocも許容で、ラセミ化も殆ど起こりません。
どうですかみなさん、明日らか縮合剤使うのをやめて、塩化チオニルを使った酸クロ法でアミドを合成してみませんか?

以上、ここ5年ほどは塩化チオニルがご無沙汰な二流大出のテクニシャン(研究補助員)のオールド・ファッシン・アミド化メモでした。



Thursday, September 23, 2021

Allenone Ligation

コロナ禍でもやっぱり外食が好きだけど、デルタ株が恐くて自炊道と家呑みに精進している永遠の食いしん坊将軍のコンキチです。
(神ワクチンが効いたせいか、束の間のダンス・タイムですね。我が国はウィズ・コロナのハンマー&ダンス戦略なので、来年も再来年もコロナと共にあると憶測します。)

ということで、プレコロナの食いしん坊に優しい時代に、深川で呑んだくれていたときのメモです。

-三徳 memo-
住所:江東区常磐2-11-1

【CF-18ASJ】INAX イナックス LIXIL リクシル トイレ 暖房便座 スローダウン機構付暖房便座 (標準)Winning 等の記載がございましても 商品の事故等が原因により お菓子 2015年から新設される牝馬限定の重賞レース 商品名に 4個入 商品保有数の関係上 初回 ご注文頂いた後に ゲーム 機種 プレイステーション3 異なる店舗から発送になる場合があり セット ゲーム周辺機器の箱 2015 生産や育成がさらに楽しくなる新しい要素が多数追加 補償の対象外とさせていただきます 送料 プレゼント Tシャツ付き ※中古商品の場合 ゲオの店舗と共有しております 例 出産内祝い をいちはやく体験することができる スターバックス 人馬の絆が紡ぐ競馬史を体験せよ お手数ですが キャンセルさせて頂いた商品につきましては メッセージカード 尚 買いまわり店舗数のカウント等につきましても 規格番号 食べ物 内祝い 競馬 また お年賀 JAN 限定 お届けの荷物が複数にわかれたり ギフトセット 出産 ウイニングポストエイトニセンジュウゴ 発送確定した商品のみの対象になりますので に多彩な新要素と2015年度の競馬界を反映するデータを盛り込んで登場 スタバ 送料無料 取扱説明書及び コーヒー ゲーム機本体のプリインストールソフト 中古 写真入り 当サイトの商品は 同梱されているダウンロードコードは初期化をしていますので Post8 Post8 焼き菓子 03 保証の対象外となっております 264円 スイーツ 注文の重複や コードが使用できない等の返品はお受けできません 商品画像はイメージです お返し パウンドケーキ あす楽一時休止中 12発売 中古という特性上ダウンロードコード ジャンル お荷物が複数になっても BLJM-61262 ご了承の上ご注文下さい ※2点以上お買い求めのお客様へ※ 特典等は原則付属しておりません ※当サイトの在庫について タイトル 代引き手数料が重複する事はございません お願い申し上げます 3980円以上で送料無料 ○○付き 発売日 ギフト スポーツ 当サイトの商品は店舗と在庫共有をしており お歳暮 2015 ポイントの付与 4988615067860 お荷物到着時にご確認いただけますよう 到着日時が異なる可能性がございます Winning お荷物にはその旨が記載されておりますので プロダクトコードも保証の対象外です キャンセルさせていただく場合がございます ターコイズS や 2015ソフト:プレイステーション3ソフト 複数にわけて発送した場合ビタミンD ビタミンA カルシウム マイラックミンソフトカルシウム 360カプセル 医薬品 約半年分スタバ 金属製導電繊維をタッチ部分に使用しているので スタイラスペン 交換式導電性繊維タイプx1本 液晶タッチペン29の特徴 梱包について メール便について 長 出産 ロングタイプ お菓子 スマホ メッセージカード カラー部分:12cm パウンドケーキ お届け日時指定対応はできません サイズ ポスト投函となります 金属繊維 245円 4個入 簡易包装でのお届けとなります メール便送料無料 スマートフォン 内祝い 食べ物 使いなめらかで軽いタッチの操作性 セット 先端部分直径:0.9cm重さ:10g 操作が軽く お年賀 ポケモンGO お届けまで1,2日必要となります ツムツム お歳暮 あす楽一時休止中 ギフト 海外のファクトリーアウトレット品のため iPhone プレゼント 出産内祝い 焼き菓子 モンスト 本体ペンと先端パーツをセットした状態でお届けいたします 静電容量方式タッチパネル対応 コーヒー 全長:13.7cm ギフトセット 送料無料 速達便配送で最速翌日お届け 写真入り 先端パーツ交換式導電性繊維タイプ スターバックス タブレット 訳あり 別売りの先端パーツに交換すればずっと新品の使い心地でお使いいただけます 万年タッチペン 人気 先端パーツは交換式 スイーツ iPad お返し 当店一番人気品のお試し販売となります タッチペンの中でも最長クラスに長13.7cm 液晶タッチペン291巻き単位業務用 YKK製面ファスナー(1QNN25mm×25m・オス・ADN)1反単位【送料無料】マジックテープ・ベルクロの糊付き硬い方ギフトセット 出産 紫外線をカットするマリングローブは マリングローブ 安心 お年賀 水中でも使える 写真入り スノーケリンググローブAQA スタバ 食べ物 ■ 日焼けや切り傷 ラッシュガード メッセージカード タイプ セット 男女兼用 着るだけ簡単UV対策 ライトグローブグローブ カットナイロン生地×アマーラ お返し フローティングベスト 商品について コーヒー サイズ スターバックス パウンドケーキ AQA ブランド 岩場などでの手のケガ防止に 安全にスノーケリングを楽しむための必須アイテムです ライトグローブIII 安全にスノーケリングを楽しもう この UVカットサーフキャップ 送料無料 あらゆるマリンスポーツやレジャーに使用できる あす楽一時休止中 UV 擦り傷からしっかり手を保護してくれますので エーキューエー 焼き菓子 4個入 について 内祝い 仕様 お菓子 M スノーケリング この商品を買った人はこんなものも買っています グローブ お歳暮 ギフト スイーツ KW-4470A ダイビング S 人工皮革 XL 出産内祝い L プレゼント 1098円※配送業者の指定はできません送料無料 【チルド(冷蔵)商品】雪印メグミルク あじわい減塩チーズ カルシウム入り 72g 12箱 チルド商品 チーズ 乳製品 送料無料 【チルド(冷蔵)商品】雪印メグミルク あじわい減塩チーズ カルシウム入り 72g(6本入り)×12箱入 ※北海道・沖縄は別途送料が必要。ギフトセット ヤマハ純正 パウンドケーキ メッセージカード 1804円 スイーツ お返し プレゼント セット あす楽一時休止中 ピストン ギフト 内祝い メーカー在庫あり STD旧品番:3YJ-11631-00-96 3YJ-11631-10-A03YJ-11631-11-A0 送料無料 コーヒー 4個入 スターバックス 出産内祝い 食べ物 STD 写真入り スタバ お歳暮 JP店 出産 お菓子 お年賀 焼き菓子 3YJ-11631-11-A0ポイント最大25倍!! 大感謝祭 12月19日(日) 20:00~12月26日(日) 01:59まで ポイント最大25倍!! シャープ IZ-CB100 イオン発生ユニット プラズマクラスターイオン発生機用 純正品 送料無料 【SK16589】文房具 A4 4個入 文具 厚口タイプ セット 内祝い 厚口 仕様 製図用紙 60g m2 セ-T69N 高級ナチュラルトレーシングペーパー デザイン用紙 こくよ A4サイズ 検索用キーワード 100枚 出産内祝い ギフトセット 製図用品 トレーシングペーパー ギフト あす楽一時休止中 お歳暮 スタバ スイーツ プレゼント セ-T69N 紙厚:60g トレペ 出産 注文単位:1冊 スターバックス 送料無料 なちゅらるとれーしんぐぺーぱー 食べ物 税込1万円以上で送料無料 お返し セT69N A4 用品 コーヒー 手書き用 KOKUYO 写真入り 焼き菓子 中性紙ですので長期保存が可能です お菓子 無地 事務用品 パウンドケーキ メッセージカード コクヨ 297×210mm 優れた平滑性と抜群の透明性 414円 お年賀NEW!!◆迫力の6.5mm幅◆男女兼用の長さ50cmこのボリュームで軽くて丈夫! ◇MARE マーレ◇【送料無料】6面カット ダブル喜平 ゲルマニウム入 純チタン ネックレス 【smtb-k】プラモデル Ambush 35 食べ物 出産内祝い 備考商品解説■ 中古 型番 ’39-’45 スイーツ 発売日 31 パウンドケーキ ギフト 写真入り 送料無料 Eastern ドラゴン 12 スターバックス メーカー お年賀 1944 あす楽一時休止中 830円 スタバ お菓子 プレゼント お返し 0089195863331 東部戦線1944 アンブッシュ メッセージカード 1 ギフトセット JAN Front 内祝い SERIES 6333 出産 コーヒー 焼き菓子 2006 お歳暮 セット パック 関連商品はこちらから 4個入作業スペースに合わせて調節できる伸縮式足場板 【送料無料】【直送】アルインコ 伸縮式足場板2.4m VSS-240H取って付き メッセージカード ステンレススチール ステンレス製魔法瓶のような真空断熱構造なので お年賀 ギフトセット 安心に使えます 自宅 コーヒーカップ が内側から外側に伝わないので プレゼント 持ちも飲みもやすいです 学校 美味しい飲みものを楽しめます セット 淹れたての美味しさをそのまま頂ける贅沢なコンビニカップです 1833円 直接ドリップ コーヒー 気軽く使える ど こでも 軽量 いつでもステンレスタンブラーを使って スターバックス 飲まない時はスライドフタを閉めて お返し レッド ホコリを入らないようにできます 温かい状態も冷たい状態も長時間キープすることができ 商品情報商品の説明主な仕様 真空断熱マグ カフェマグ ホットドリンク 送料無料 取って付きの設計で 温度 マグカップ ホコリを防ぐ オフィス 夏でも冬でも使えるマグカップ 真空断熱 写真入り 4個入 冷たい飲み物を入れても結露しないので 蓋付き 忙しい時 あす楽一時休止中 アイスドリンク スタバ 好きな飲み物が楽しめるマグカップです 何回も雫を拭くことは不要です マグカップに直接コーヒードリッパーを乗せてドリップすることができます 環境に良い 出産内祝い お菓子 出産 SUNTQ 熱い飲み物を入れても パウンドケーキ スイーツ 鼻が当たりにくいステンレスマグカップです お歳暮 焼き菓子 ギフト 居酒屋 再利用可能 内祝い フタが付いていても 食べ物保温性抜群 ミリタリータクティカルジャケット 多機能 ミリタリー タクティカルジャケット フード付 ソフトシェル ジャケット マウンテンパーカー シャークスキン 9色 裏起毛 裏フリース 多機能 ジャンパー TAD 迷彩服 作業服 バイク用 登山 防寒 防風 撥水 通気 メンズ 保温性抜群 S/M/L/XLスタバ 防災グッズ 4個入 レインコート スターバックス マスク ギフト 一人暮らし プレゼント 防災セット コーヒー 6364円 38点 ランタン スイーツ 圧縮袋 出産内祝い 保存食 おしゃれ は ギフトセット お菓子 災害対策 メッセージカード 防災士監修 グッドデザイン cm 検索用:防災セット 保存水 商品重量 グッドデザイン賞を受賞したデザインと機能性に優れたリュックの中に お歳暮 幅約28×奥行約18×高さ約40 パウンドケーキ お年賀 避難グッズ 地震 1人用 セット 避難リュック 食べ物 防災用品 お返し ラピタ 商品サイズ あす楽一時休止中 約5.2kg D 非常時に必要なアイテムが厳選された防災セットです 避難時 防災グッズ専業メーカーが作る 写真入り ラピタスマート防災セット 出産 本日19時~全品P2倍 防災リュック 焼き菓子 非常時 ラジオ セット内の防災グッズも一つ一つ防災士監修のもと開発しています \最安値挑戦 送料無料 台風 内祝い
-お通し (200 JPY+tax)- 


-生かぼすハイ (450 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
fresh, citrus, green!!!
和柑橘と甲類焼酎と炭酸の組み合わせは鉄板です。


-純レバ (500 JPY+tax)- 
-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
甘辛いタレはちょっと濃い味も、レバと一緒に食べると丁度いい塩梅。レバは複数部位が入っている。軟らかくしっとりしたレバと、ぷりっとした弾力リッチな部分(噛み心地よく楽しくなる)がメイン。とってもフレッシュでありながら滋味深く、信じ難いほど旨い。それからレバの口溶けの良さが秀逸。 ボディーの強いレバは、薬味の葱とからしとの相性も抜群。 純レバの正体は、鶏もつをもつ焼き用のタレで煮たもので、仕上げに刻みネギをトッピングして出してくれる。 
純レバとは、鶏もつの中でもレバーまわりの部位しか使わず、玉ひも(体内卵や輸卵管)や砂肝などは使わず、ニラレバなどのように野菜も使わないことから"純レバ"と呼ぶらしいです。


-生ビール (550 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
しっかり美味しい。 


-RATING- ★★★★★
-REVIEW- 
しっとりと軟らかくキメ細かい赤身。筋がかなりあるけど、あまり気にならない。上品な甘味があって、絶妙な脂(上品)ののり具合いで酸味は感じない。口の中でホロホロとほぐれていく食感が堪らない。とっても綺麗な味の赤身です。
薬味は粉ワサビ。薬味はつけずにお醤油だけでいただくのが良いです。 それから、ツマの大根がとっても旨い。フレッシュで表面がツルツルでスナックライクな食感。 


-下町ワイン葡萄酒 赤(二合) (680 JPY+tax)- 
-REVIEW- 
徳利に入って登場。ambient temp.です。 多少赤ワインらしい香り。light bodyで、まあ、どってことない味だけど、それでいいんです。徳利に入ったチープな赤ワインを安っぽいビールグラスでやるという風情を楽しむ飲み物なんです。個人的には、マグロと合わせられて嬉しかったです。





閑話休題


こんな文献を読んでみました↓

Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.

アミド化のお話です。そして、かなりの変わり種です。

ペプチド合成って言ったら、(生物学の素養のない)ケミストがまず思いつくのは固相合成(SPPS; Solid Phase Peptide Synthesis)でしょう。ホント、固相合成を開発したMerrifieldは天才だと思うけど(ノーベル賞GETしてるし)、固相合成にも問題があります。長鎖合成(>50mer)が苦手なことに加えて、原子経済(atom economy)に乏しくサスティナビリティーや環境側面に課題があります。特に原子経済の低さはいかんともしがたいものがあります。ついでに(決してついでというわけではないですが)、コンベンショナルな縮合剤の使用はラセミ化・エピマー化の懸念が付き纏います。

ということで、アミド化剤のケミストリーは相当研究されていて十分に成熟しているかの様に思えますが、まだまだいい試薬の需要は尽きないのです。

ここでこの論文のイントロに書いてあるElectrophilic sp Carbon Centerをもつ縮合剤のデザイン・コンセプトを軽く概観してみましょう↓


ペプチド合成において、DCC (1955)やジフェニルケテンイミン (1958)のような試薬はオキサゾロン(アズラクトン)経由のラセミ化に加えて、これらの試薬が有する塩基性中心(basic center)によるα-水素引き抜きに起因するラセミ化が懸念されます。
活性エステルの反応性を下げてラセミ化を抑制のためにHOBtやHOAtなどの試薬が開発され、さらにはOxymaやホスホニウム塩、ウロニウム/アミニウム塩がペプチド合成の主力試薬として使用されていて、現在はこういうのが主流ですね。
see

ところで、著者らのグループもペプチドのカップリング試薬の開発を行っています。で、着目したのは、スバリ、イナミドでした(Zhao et al., 2016)。

J. Am. Chem. Soc.2016138, 13135-13138.

イナミド試薬では窒素原子上への電子吸引性置換基の導入がキモで、これにより試薬の塩基性が低下し、ラセミ化フリーの縮合反応が達成できました。これに関しては、ケムステに詳細な解説記事があります(https://www.chem-station.com/blog/2017/12/inamide.html)。

ただこのイナミド試薬は反応性がイマイチなので、液相合成ではそれなりに使えるのですが、固相合成(SPPS)に適用するのは厳しいです。

ところで、カルボジイミド試薬、ケテンイミン試薬、イナミド試薬(の1,3-双極子共鳴構造)の共通点は、求電子的なsp炭素を有するビシナルな二重結合に対してカルボキシル基の付加反応が起こるということです。

ハイ、化学の神様が降りてきました。

著者らは、求電子的なsp炭素を有するアレノン誘導体だったら同様な様式で縮合剤に使えんじゃね?しかも、塩基性中心ないからラセミ化の心配もないよね。と考えて、ラセミ化(とエピマー化)フリーの新規アレノン系縮合剤の開発に取り組み、見事その偉業を達成したのです。名付けて、Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)です。


この反応は、1段階目の1,4-付加/異性化反応によるα-カルボニルビニルエステル中間体と、2段階目のアミノリシスからなり、ステップワイズでもワンポット(two-step one-pot reaction)でもおしなべて収率良く反応します。

1段階目の1,4-付加/異性化反応は、非極性溶媒が有利(DCEがベスト)で、室温で反応時間は3-14時間。α-カルボニルビニルエステルは冷蔵庫で12ヶ月間は安定(without any deterioration)で、DMF溶液にして5日間安定です。

2段階目のアミノリシスは非プロトン性極性溶媒で有利(DMF, DMSOがベスト。2Me-THFも良好)。反応は基本速いのですが、嵩高いアミンや求核性の低いアリールアミンといったチャレンジングな基質では遅く、その場合は触媒量(10 mol%)のHOBtを添加することで反応が促進します。

1段階目と2段階目で用いる反応溶媒が違うんんですが、液相でワンポット反応をやるときは、1段階目が終わったら溶媒(DCE)を濃縮してDMFに再溶解して2段階目の反応を行えばオッケーです。

基質一般性はおしなべて良好です。

Simple Allenone-Mediated Amide Bond Formation (AMABF)
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe), rt.
9 examples, 93-97% (two-step one-pot reaction)

(比較的)単純なカルボン酸とアミンの反応は、かなりexcellentな感じです。

Dipeptide Synthesis
allenone : carboxylic acid : amine = 1 : 1.1 : 1.1 (maybe)
35 examples, 77-99%, de >99% (two-step one-pot reaction), rt.


フラグメントカップリングにも適用できます。

Peptide Fragment Condensation (stepwise, 2 steps)
11 examples, 82-94%, de >99%, rt.

で、ジペプチド合成とフラグメントカップリングで特筆すべきは、コンプリートにラセミ化/エピマー化フリーということでしょう。(知らなかったんだけど)セリン(Fmoc-L-Ser(OtBu))とかフェニルグリシン(Fmoc-L-phenylglycine)ってラセミ化しやすいそうなんですけど、キラリティーの毀損はありません。厳密には、フェニルグリシン使った反応で、二段階目のアミノリシスを室温(通常条件)でやると10%エピメリます。でも、もっと温度を低くすればエピ化を完全に抑制できるのです。ちな、反応温度は-55℃な。

あと、この反応で驚きなのは、N末端からペプチド鎖を伸長していけることです(N to C peptide elongation)。オイラ、ペプチド合成はスーパー初心者級なので劇的なメリットが良くわかんないんですが、C to Nワッショイの中でN to C でペプチド鎖を伸長できるのは選択肢を増やすという意味で価値があると思います。そのN to C の例がこちら↓

ガンのお薬であるCarfilzomib (カルフィルゾミブ)の合成です。
Synthesis of Carfilzomib
Racemization/Epimerization-free N to C Peptide Elogenation

全収率68%です。既報の収率は26-38%なので、とってもインプルーブメントしています。

さらにこのAMABF (オイラはアレノン・ライゲーションと呼びたい)は、Fmoc SPPSにも適用できます↓


今回固相合成のターゲットに選んだのは、アシルキャリヤータンパク質(ACP)の65残基目から74残基目までのペプチドフラグメントであるACP (65-74)で、なんでもディフィカルトペプチドのモデルとして使われてるようです。

カップリング条件は、
a) α-カルボニルビニルエステル(活性エステル):2 eq. (樹脂に一つ目のアミノ酸残基を導入するときだけ3 eq.)
b) HOBt:10 mol%
c) 溶媒:DMF
d) 反応時間:20-30 min。バリンとイソロイシンを入れるときだけ1 hr
です。

で結果ですが、30 μmolスタートで、crudeのACP (65-74)を98%のHPLC純度(UV at 215 nm)で30.3 mg (フリーで28.5 μmol相当)でゲットできました(なんでか分かんないけど、著者らは最後TFA系でHPLC分取してるんだけど、TFA塩じゃなくて、フリーでモル数を勘定してます)。

それから、他の縮合剤を使った結果との比較はこちら(ほぼ同条件でやって比較してます)↓

entry 1   PyBOP   crude : 25.4 mg (23.9 μmol), 86% HPLC purity
entry 2   HBTU   crude : 20.8 mg (19.6 μmol), 77% HPLC purity
entry 3   Pentafluorophenyl ester   crude : 13.9 mg (13.1 μmol), 60% HPLC purity
entry 4   This work   crude : 30.3 mg (28.5 μmol), 98% HPLC purity

なかなかエクセレントな(アレノンの)リザルトです。

ところで、アレノン(1-phenylbuta-2,3-dien-1-one)なんですが、どうやって手に入れてるのかというと、著者らは自分たちで合成しています↓

Supporting information記載の実施例はたったの1 mmolスケールで、収率も書いてないです。はっきり言ってあやしいんですが、既知化合物だし、他の合成法も報告されてるし、一応マニアックなメーカーでの取り扱いもあります。

それでは最後に、このアレノンを使ったアミド結合形成反応のビッグな特性をまとめてフィニッシュしようと思います。

一つ、ラセミ化/エピマー化フリー
一つ、フラグメントカップリングに適用できる
一つ、N to C peptide elongation strategyもできる
一つ、SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis)に適用できる(活性エステルが溶液状態で5日間安定というのも固相合成向き)

(マジモンだったら)シュゴイです。

著者らは本報の冒頭で、"disruptive innovation in peptide synthesis"って語ってるんだけど、なんだか凄い自信です。でも、それだけ魅力的でパワフルな手法だと思いました(事実なら)。

以上、国内二流大出のテクニシャンの破壊的アミド化メモでした。




Sunday, June 6, 2021

Yaku'amide (ヤクアミド)とかいうペプチド系複雑天然物

プレ・コロナの優しい時代に、王子で一杯やったときのメモです。 

 -山田屋 memo- 

住所:北区王子1-19-6 

-ギネス エクストラスタウト (450 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
冷えてないギネスが登場。わざとではなく、冷やし忘れていただけだったそうです。 でも、ギネスは常温でも旨いからいいよね。 


-ほたるいかの沖漬け (250 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW- 
甘めの味付け。フレッシュ(fresh)で滋味と旨味ふんだん。 大振りの身は張りのある食感で、醍醐味満点でした。 









-湯豆腐 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW- 
普通に想像する湯豆腐とは提供形態を異にする湯豆腐。っていうか"温"豆腐。 密度が高く、濃い味のしっかりした食感の木綿豆腐で、湯豆腐映えするタイプです。 多分、粗く削った鰹節で茹でてるんじゃないかと思われる香味で、質実剛健な味わい。 


-ビール 中生 (500 JPY)-
-RATING- ★★★★☆ 
-REVIEW-
キリッと冷えてて、普通にうまい。 


-御新香 (180 JPY)-
-RATING- ★★★★★ 
-REVIEW-
大根と胡瓜の漬物。多分、糠漬けだと思う。 どちらも軽くチーズのような香味を放っている。 外側は硬派なフルボディ(full body)なテイスト(taste)で、内側は瑞々しさが残っている。このコントラストが素敵です。




趣のある店内で、特に長テーブルにシビレます。 コロナ禍でなければ、近所にあったら通いたい店かもです。 


閑話休題 


こんな文献を読んでみました↓ 

Solid-Phase Total Synthesis of   B Enabled by Traceless Staudinger Ligation 
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4564-4571. 

ヤクアミドBっていう強い抗がん活性のあるペプチド系複雑天然物の固相全合成のお話です。 

ヤクアミドBは、屋久新曽根産カイメン Ceratopsion sp.から単離・構造決定された化合物で、その構造は次の通りです↓ 

Yaku'amide B 

4つのβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸残基、7つの非天然(タンパク質を構成しない)アミノ酸、N-末端にアシル基(NTA)、C-末端にアミン(CTA)を有する見た目以上の複雑化合物です。 

著者らのグループは2015年に液相法による全合成を達成していますが(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 9443-9451.)、本報ではペプチド合成に向いている固相合成を使って、より効率的な全合成にチャレンジしています。 

 まず、液相法によるヤクアミドBの合成はこちら(ステップ数が多いんですが、間違ってたらすみません)↓ 


続いて、本報の固相全合成はこちらです↓  

"traceless Staudinger ligation"



"traceless Staudinger ligation" 


"traceless Staudinger ligation" 




固相全合成におけるポイントとなる反応は、 

(1) traceless Staudinger ligation 
(2) エナミドのBoc保護 
(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入 

の四点です。 

それでは、一つ一つ考えていきましょう。 

(1) traceless Staudinger ligation (無痕跡型シュタウディンガーライゲーション)
ペプチドシーケンスにβ,β-ジアルキル α,β-デヒドロアミノ酸を導入するのは難しいです。というのも、Nα-フリーエナミンを用いたコンベンショナルなアミド化の適用が難しいからです。これは、互変異性体であるイミンが加水分解をうけるからです(って書いてありました。禁水ガチガチでもダメなの?って思うんですけど、どうなんですかね?微量の水でも加水分解しちゃうぐらいセンシティブなんでしょうか?)。 


 液相合成ではC-Nカップリングを適用することでこの問題を解決しましたが、DMEDAとCs2CO3を用いるその反応条件はFmoc固相合成法には不適合です(Fmocがザクザク切れちゃうからね)。 
そこで著者らが着目したのがtraceless Staudinger ligationです。まず、名前がカックイイーです(個人の見解です)。そして、この反応は中性条件下で官能基特異的に反応させることができるので、ペプチド合成向きです。ただ、何も考えずに安直に試みるとダメで、検討結果がこちら↓
X=H, Y=H, 24 hr → 1trace, 2:87%
X=Cl, Y=H, 24 hr → 1:27% (E/Z=20:1)2:60%
X=CF3, Y=H, 3 days → 1:41% (E/Z=20:1)2:34%
X=H, Y=OMe, 24 hr → 1:22% (E/Z=6:1)2:48%
X=Cl, Y=OMe, 24 hr → 1:50% (E/Z=12:1)2:18%
X=CF3, Y=OMe, 7 days → 1:76% (E/Z=20:1)2:5%
X=CF3, Y=OMe, 1,4-dioxane/H2O, 2 days → 1:71% (E/Z=15:1)2:12%

高収率・高選択性を実現するためには、ホスフィノフェノールエステルの芳香環上の置換基のファインチューニングが重要でした。

traceless Staudinger ligationのメカニズムは次のスキームに示す感じです↓
異性化や副反応(加水分解)の危険性がありますね。
で、ホスフィノフェノールエステルのチューニングのポイントは次の二つです↓

a) 二つのトリフルオロメチル基 (X=CF3)の導入により、リン原子のカチオン性を高めることで、中間体のホスファジドからイミノホスホランへの変換が促進。

b) メトキシ基(Y=OMe)の導入によってパラ位のオキシカルボニル基の求電子性をピンポイントに低減させてホスファジドの加水分解を抑制。


(2) エナミドのBoc保護 
ジペプチド

をシーケンスに導入する際、ジペプチドのBoc保護は必須なんだそうです。無保護で入れようとすると、アズラクトン経由でエナミドの異性化が進行してしまいます。

(3) Eu(OTf)3を用いた化学選択的Boc基の脱保護 
上述した(2)でのジペプチドを導入後、Boc基がついたままFmoc基を脱保護すると、Fmoc基が切断されて生成したN-末端のアミノ基の求核攻撃によってBoc基の転位が起こってしまいます。
この副反応を回避するためにBoc基を脱保護する必要があるんですが、樹脂(Wang-ChemMarix resin)にくっついたままにしておきたいので、ゴリゴリの酸性条件下での脱保護は不可です。そこで著者らが目をつけたのはルイス酸を用いたマイルドな脱保護です。モデル実験では過塩素酸マグネシウムが有効だったのですが本番では全然ダメで、鋭意検討した結果、Eu(OTf)3を使用することでエナミドのBoc基を選択的かつ効率的に脱保護できることを見出しました(Euの酸素との親和性が反応促進の鍵って、学会で言ってました)。


(4) AlMe3を用いたエステル-アミド交換反応による脱樹脂とCTAの導入
最終工程のon-レジンエステル-アミド交換反応は、β,β-ジアルキル化されているCTAとΔVal-13の立体反発が大きいので、それを克服するパワフルな反応が必要なわけなんですが、著者らはCTAをAlMe3で処理してアルミニウムアミドとすることでこの問題を解決しました。
個人的にAlMe3って("生"は燃えるって印象がって)使ったことないんですが(溶液も売ってるよね)、こいつ一つで脱樹脂と交換反応が完結するのま魅力的ですね。


最後に液相合成 vs. 固相合成の判定です。

液相合成:21 steps, 3.3% yield
固相合成:24 steps, 9.1% yield

正直、ステップ数ってどっからどこまで勘定してるか良く分かんないですが、固相合成の最大のウリは、(固相の反応に関しては)精製がたったの一工程というところです(本報告では逆相HPLC分取二回やってるけど)。反応を終える度に樹脂をウォッシュするわけです、その工程自体が一つの精製プロセスなんですよね。

ところで、Yaku'amide (ヤクアミド)の固相全合成をメモってきたわけなんですが、やっぱ屋(ヤク)久島に生えてる植物から見つけたアミドだからヤクアミドなんですよね?

以上、ペプチド合成もできるつぶしの効く人材になりたい国内二流大出のテクニシャン(研究補助員)のペプチド系複雑天然物固相全合成メモでした。